A BIOLOGIA MOLECULAR

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Estudos de biologia molecular sobre a autópsia e material humoral dos estudos de caso foram feitos pelo Prof. Pierluigi Gambetti da Case Western Reserve University of Cleveland. A presença de degeneração espongiforme no córtex cerebral levou à identificação de uma isoforma anormal da proteína priônica (PrP) no cérebro de indivíduos com FFI. A PrP é codificada por um gene (PRNP) localizado no braço curto do cromossomo 20.

O príon é uma proteína normal na membrana citoplasmática das células, que aparece na evolução de todos os mamíferos e é expressa na maioria dos tecidos, mas especialmente no cérebro. Ao contrário da isoforma normal, a anormal é resistente a proteases. Essa resistência é o sinal característico das chamadas doenças priônicas, que, como vimos, podem ser hereditárias, esporádicas ou transmitidas.
Protease resistente a PrP foi encontrada em indivíduos com FFI. Ao processar o gene, uma mutação foi descoberta no códon 178, que envolve a substituição do ácido aspártico por asparagina no PrP. A mutação foi encontrada em todos os membros afetados. A presença da protease-PrP resistente e a mutação genética definem o FFI como uma doença priônica, que constitui um novo capítulo de encefalopatias hereditárias e infecciosas. De acordo com desenvolvimentos recentes, a proteína priônica é parte do receptor para o sistema GABA-ergic; portanto, ativaria o tom inibitório. A isoforma anormal da PrP não teria a capacidade de se ligar às sinapses. Na ausência de um tom inibitório, os neurônios talâmicos no FFI permaneceriam em constante hiperatividade, até esgotamento funcional e necrose. A deterioração da inibição sináptica pode estar envolvida na atividade epileptiforme observada na doença de Creutzfeld-Jacob. Portanto, pode-se inferir que a perda da função da proteína priônica pode contribuir para a perda sináptica precoce e a degeneração neuronal observada nessas doenças. fatal clínica parte insónia familiar existem duas variantes, um curso rápido com uma prevalência de oneirism e mioclonia, e o outro a um curso mais lento, com uma prevalência de estupor e sinais piramidais. A mutação do codão 178 reside, além disso, em um subtipo da doença de Creutzfeld-Jacob (DCJ), a qual difere da FFI na expressão fenotípica, porque não há nem insónia nem talâmica selectiva atrofia, espongiose mas generalizada, independente da duração da doença e várias manifestações clínicas. Para entender o heterótipo fenotípico entre FFi e 178 CJD e entre as duas variantes clínico-patológicas dentro do FFI, a análise do gene priônico foi então estendida nos membros afetados por essas doenças. Foi observada uma diferença para o códon 129 do gene priônico, mostrando um polimorfismo metionina / valina, comum na população caucasiana: 62% para o alelo metionina e 38% para o alelo valina. Se o gene priico n apresenta mutaes no cod 178, a homozigose ou heterozigose no cod 129 expressa um fenipo normal. Se, em vez disso, o gene priônico apresentar mutação para o códon 178, existem diferentes expressões fenotípicas para o heterótipo alélico no códon 129. A definição clínica, A FFI anatômica e genética permitiu as seguintes considerações: 1. Ela deu credibilidade à teoria dos príons, já formulada por Prusiner em 1982-83 e extraída de estudos sobre o scrapie. Teoria oposta pelos defensores das doenças virais lentas. No entanto, nenhum vestígio de material genético viral foi encontrado em ondas cerebrais patológicas. A infectividade de doenças priônicas não consiste na transmissão de um genoma viral hipotético no cérebro do hospedeiro.

A hipótese do príon de Prusiner prevê um novo conceito de infectividade, que supera os postulados de Koch, isto é, molecular e não viral. A proteína priônica mutante também atuaria como um molde para a proteína normal, alterando-a por sua vez. É, portanto, uma infectividade por contato, de modo a induzir uma “mutação” na proteína normal. Este fenômeno é refletido na natureza na cristalização em cascata de alguns minerais; a frente de cristalização induz uma mutação do material amorfo adjacente. Este modelo responderia a duas perguntas: A) Por que grandes quantidades de proteína priônica patológica são necessárias para alterar (infectar de acordo com Prusiner) a proteína normal. B) Porque os portadores da mutação ficam doentes apesar de terem um alelo normal. 2. Ele redefiniu o papel do tálamo. As formações talâmicas degeneradas nesta doença foram até agora “terra incógnita”. Em 1953, Hess descobriu que a estimulação talâmica medial induzia um sono fisiológico no animal.
A seletividade da lesão talâmica nessa doença possibilita a realização de correlações anátomo-clínicas muito mais precisas, antes impossíveis.
Acima de tudo, esta abiotrofia talâmica é baseada na família, é isolada e seletiva; em resumo, um modelo experimental natural, que integra em uma única visão observações dispersas e as coloca no mais alto relevo. Os núcleos talâmicos anterior e dorso-medial são uma estrutura fundamental de sono hipnocentivo e organizacional, coordenando todo o sistema neurovegetativo e endócrino. De facto nesta doença ocorre um desequilíbrio de todo o ergotropo sistma, na direcção de um gasto de energia anormal: excesso de tensão, o excesso de energia térmica, taquicardia, hiper-cortisol, desordem que, eventualmente, termina com a morte. O tálamo anterior e medial, portanto, constitui uma estação integradora, uma rede real, de vida vegetativa no sentido trófico, ou seja, reconstrução e salvaguarda de reservas de energia. Portanto, é claro que representa uma estrutura essencial para a própria vida. 3. Tem genética complicada. De fato, o axioma “uma mutação de uma doença” chegou a cair, isto é, uma mutação = um fenótipo. O polimorfismo do gene de um alelo normal pode, na presença da mesma mutação, originar diferentes fenótipos.

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